Guitarrista principal da banda de heavy metal Metallica, que é amplamente conhecida por seu disco homônimo que muitas vezes é chamado de "Álbum Preto". Ele também fez parte do Exodus, uma banda de thrash metal.
Ele trabalhou no Burger King para juntar dinheiro e poder comprar um amplificador Marshall. Formou sua primeira banda em 1980.
Como guitarrista de heavy metal, ele figurou na 11ª posição da lista All-Time Best Guitarists, compilada pela revista Rolling Stone.
Ele se casou com Rebecca Enrica Kestelyn no dia 3 de dezembro de 1987. Após o divórcio em 1991, casou-se com Rebecca Enrica Kestelyn em 31 de janeiro de 1998. Tem dois filhos, chamados Vincenzo e Angel.
Ele se apresenta com o vocalista e guitarrista James Hetfield, o baixista Robert Trujillo e o baterista Lars Ulrich no Metallica.