Ficou conhecido por interpretar os personagens Leonard Hofstadter, na sitcom The Big Bang Theory, e David Healy, na série Roseanne.
Seu pai e mãe eram, respectivamente, um instrutor de reabilitação e uma terapeuta familiar. Começou sua carreira de ator em 1987, aos 12 anos de idade, na série televisiva Murder Ordained.
Atuou como Rusty Griswold no longa Férias Frustradas de Natal, de 1989, e em 2011 fez uma participação especial na série Entourage, interpretando a si próprio.
Em 2011, começou a namorar a atriz Kelli Garner, com quem ficou junto até 2014. Em 2018, iniciou um romance com Alaina Meyer; o casal se separou no final de 2020. O casal teve um filho, chamado Avery, em dezembro de 2019.
Namorou durante dois anos a atriz Kaley Cuoco, sua companheira de cena e par romântico na série The Big Bang Theory.
