Estrela de Hollywood conhecido por protagonizar filmes como Clube da Luta, O Curioso Caso de Benjamin Button e Bastardos Inglórios. Também deu vida ao personagem Rusty Ryan na trilogia Onze Homens e um Segredo. Em 2019, ganhou um Oscar de Melhor Ator Coadjuvante por seu papel como Cliff Booth no filme Era Uma Vez em Hollywood.
Frequentou o ensino médio na Kickapoo High School, onde foi membro dos clubes de golfe, tênis, luta, natação e debate. Sua carreira deslanchou após interpretar um mochileiro no filme Thelma & Louise, de 1991.
Agradeceu a Chuck Palahniuk, autor de Clube da Luta, pela criação do personagem Tyler Durden, que disse ser o personagem que mais gostou de interpretar em toda a sua carreira.
Em 2005, teve uma separação bastante comentada da atriz Jennifer Aniston, com quem foi casado por cinco anos. Começou um romance com Angelina Jolie naquele mesmo ano, finalmente casando-se com a atriz em 23 de agosto de 2014. Juntos, ele e Angelina têm seis filhos: Maddox, Pax, Zahara, Shiloh Jolie-Pitt, e os gêmeos Knox e Vivienne. Jolie pediu divórcio em setembro de 2016. Em 2020, o ator começou um relacionamento com Nicole Poturalski.
Ao lado de Tom Cruise, co-estrelou o drama Entrevista com o Vampiro, de 1994.
